Генетика на метаболизма – затлъстяване и отслабване

При съвместно изследване на Масачузетския технологичен институт и Харвардския медицински университет бе установен ген, чиято активация кара мастните клетки да горят енергията, складирана в тях. Такъв ефект е наблюдаван при лабораторни мишки, при които клетките – енергийни депа, са се превърнали в клетки, изгарящи енергия. Мазнините в човешкото тяло имат различна природа. Бялата мастна тъкан, която се натрупва основно в областта на корема, е основният „съхранител на енергия“. Кафявата мастна тъкан около врата и гръбначния стълб е свързана с изгаряне на енергия и производство на топлина. Учените отдавна се вълнуват от въпроса дали е възможно белите мастни клетки да се превърнат в кафяви? Този феномен би могъл да се постигне чрез генетично „превключване“. То се състои в активиране на генната експресия на гена FTO. Този ген е открит през 2007 година и показва категорична асоциация със затлъстяването. Около 44% от eвропейците носят вариант, който повишава риска за затлъстяване с около 30% или средно той носи около 3 кг телесно тегло в повече.

Предишни изследвания показват, че FTO се експресира в мозъка и повлиява апетита и чувството на глад, като влияе основно на мастните клетки. Предполага се, че FTO активира два други гена – IRX3 и IRX5, които насочват клетките към складиране на енергия. При слаби хора двата гена са изключени и в резултат на това клетките им изгарят енергия, вместо да я складират. Чрез съвременните техники за генно редактиране е възможно да се промени експресията на FTO в мастните клетки и те да се превръщат от складиращи в разграждащи мазнините, а мастната тъкан – от бяла, съответно, в кафява.

В хода на посоченото проучване били изследвани и мозъчните клетки при двете групи лица (с ниска и висока експресия на FTO) и разлика не била открита, което значи, че влиянието на гена се ограничава основно върху мастните, а не върху мозъчните клетки. От друга страна обаче, метаболизмът на собствените мастни клетки влияе повече върху теглото, отколкото диетата или физическите упражнения.

термостат, който реагира на промените в температурата и включва/изключва отоплението.

С помощта на миши модели се доказва, че хроничният стрес, предизвикан от наднорменото тегло, предизвиква възпаление чрез активацията на пътя на NFKB (важен път в клетките, регулиращ имунния отговор, растежа и клетъчната смърт). Този път активира поредица от гени, включително TBK1. Той, от своя страна, потиска AMPK – основен регулатор на разхода на енергия, като намалява способността на клетките да изгарят енергия и води до натрупване на мазнини. Така напълняването индуцира възпаление, което отново засилва пълнеенето. Обратно, когато TBK1 не е активен, AMPК засилва метаболизма на мастните клетки, в резултат на което те изгарят калории.

От друга страна, NKFB активира гена TBK1, а той, по типа на обратната връзка, може да инхибира NKFB. Активацията на TBK1 редуцира възпалението, макар да не го елиминира напълно. Но без TBK1, възпалението отново расте. Делецията (премахването) на TBK1 при затлъстели мишки води до загуба на тегло и повишаване на възпалението, но при мишки с нормално тегло не предизвиква никакви промени.

Потискането на TBK1 има потенциал да възстановява енергийния баланс при състояние на затлъстяване, като повишава способността на клетките да изгарят мазнините. Днес се предполага, че това не е основният път за загуба на енергия, но все пак е насока за това как може да се въздейства върху метаболизма.

Един от възможните инхибитори на TBK1 се нарича амлексанокс (Amlexanox), противовъзпалително и противоалергично лекарство, използвано за лечение на астма, което е създадено през 1980 година в Япония.

Един от механизмите на неговото действие е да потиска възпалението, като намалява освобождаването на хистамин и левкотриени. Освен че потиска TBK1, има същия ефект и върху IKK-3 (Inflammatory Kinase) и така съдейства за намаляване на теглото и повишаване на чувствителността на клетките към инсулин. В статия, публикувана в сп. Cell Metabolism, се говори за значителна редукция на кръвната захар в клинично проучване на пациенти със захарен диабет, които са използвали амлексанокс за 12 седмици. Когато лекарството е давано на мишки със затлъстяване, те губели тегло, чувствителността им към инсулин се покачвала, повлиявайки положително върху диабета и стеатозата (омазняването на черния дроб).

Резултатите се подобряват при комбиниране на амлексанокс с тетрадецилтиооцетна киселина (TTA). Това е мастна киселина, която регулира отлагането на мазнини в клетките и контролира метаболизма. При прием помага на човек да се засити по-бързо и намалява чувството на глад. Освен това, тази мастна киселина има антивъзпалителни и засилващи имунитета свойства и не преминава процес на бета-окисление в митохондриите. Основни нейни ефекти са, че стимулира пролиферацията на митохондриите (увеличаване на броя на основни енергийни органели в клетката) в черния дроб и намалява серумните триглицериди (мазнини) и общия холестерол. В последните изследвания дори се твърди, че ТТА подобрява функцията на миокарда при сърдечна недостатъчност.

Основните ефекти на инхибитора амлексанокс са: 1. Намаляване на телесните мазнини, 2. Подобряване на глюкозния контрол, 3. Подобряване на инсулиновата резистентност, 4. Нормализиране на нивата на HbA1C (гликирания хемоглобин).

За съжаление, някои хора не се повлияват на лечението с амплексанокс. При тях той не действа и причината за това е все още неясна. Ето защо изследователите смятат, че все пак двупосочното действие остава най-печелившо: ограничаване на енергийния прием чрез диетата и повишаване на енергийния разход чрез изгаряне на повече калории. Само диетите не действат достатъчно ефективно.

да репликират (повторят) резултатите при друга голяма група пациенти и последващи метаанализи. Ако резултатите при хората се сравнят с мишки и плодови мушици, ще се установи еволюционното дърво на метаболизма, ролята на ALK и подлежащите биохимични и генетични зависимости.

ALK генът, обаче, не е единствената причина хората да бъдат постоянно слаби. Независимо, че ролята му вече е доказана, все пак съществуват и други фактори, които действат в комбинация с „добрите гени“:

– Те имат навика да ядат само когато са наистина гладни. Понякога става въпрос за психическо пристрастяване към храната, а при тях то отсъства.

– Гладът се контролира от два хормона – грелин и лептин. Лептинът, който се продуцира от мастните клетки, потиска апетита, докато грелинът има обратно действие – той стимулира апетита. Хората с повишена чувствителност към лептин или повишена продукция на този хормон могат по-лесно да контролират теглото си.

Грелинът е хормон, произведен от ентероендокринните клетки на гастроинтестиналния тракт, особено в стомаха и често се нарича „хормон на глада“. Нивата му са най-високи при усещане за глад и се нормализират след хранене. Този хормон подготвя тялото за прием на храна – стимулира движението на червата и секрецията на стомашен сок.Релинът въздейства пряко върху мозъка, като активира клетките на хипофизната жлеза и хипоталамуса, включително невропептид У невроните, които отговарят за апетита.

И затлъстяването, и патологичната слабост днес се считат не само за козметичен дефект. Те са комплексни заболявания, мултифакторни, социалнозначими и до голяма степен предотвратими. И докато за слабостта няма все още ясни данни, то затлъстяването и наднорменото тегло засягат 30% от световната популация днес. Според някои прогнози до 2030 година, около 38% от световната популация в зряла възраст ще е с наднормено тегло, а 20% – със затлъстяване. Първенството по отношение на тази тенденция все още се държи от САЩ, но все повече от развиващите се страни почти достигат тези нива. Това показва необходимостта

и нуждата от нови, ефективни лекарствени средства за контрол и баланс на енергийния метаболизъм. Неслучайно натискът върху фармацевтичната индустрия все повече нараства, а наличните продукти все още са ненапълно ефективни и безопасни.

Публикуван сп. Природа бр 3/2021 г. стр. 80 – 85